Estudios científicos
Inhibition of mammalian DNA polymerases by resveratrol: mechanism and structural determinants.
Abstract:
Resveratrol, a natural compound found in many dietary plants and in red wine, plays an important role in the prevention of many human pathological processes, including inflammation, atherosclerosis and carcinogenesis. We have shown that the antiproliferative activity of resveratrol correlated with its ability to inhibit the replicative pols (DNA polymerases) alpha and delta in vitro [Stivala, Savio, Carafoli, Perucca, Bianchi, Maga, Forti, Pagnoni, Albini, Prosperi and Vannini (2001) J. Biol. Chem. 276, 22586-22594]. In this paper, we present the first detailed biochemical investigation on the mechanism of action of resveratrol towards mammalian pols. Our results suggest that specific structural determinants of the resveratrol molecule are responsible for selective inhibition of different mammalian pols, such as the family B pol alpha and the family X pol lambda. Moreover, the resveratrol derivative trans-3,5-dimethoxy-4-hydroxystilbene, which is endowed with a strong antiproliferative activity (Stivala et al., 2001), can inhibit pols alpha and lambda and also suppress the in vitro SV40 DNA replication. The potency of inhibition is similar to that of aphidicolin, an inhibitor of the three replicative pols alpha, delta and epsilon. Our findings establish the necessary background for the synthesis of resveratrol derivatives having more selective and potent antiproliferative activity.
Comentarios divulgativos:
El resveratrol, un compuesto natural que se encuentra en muchas plantas de la dieta y en el vino tinto, juega un papel importante en la prevención de muchos procesos patológicos humanos, incluyendo la inflamación, la aterosclerosis y la carcinogénesis. Hemos demostrado que la actividad antiproliferativa del resveratrol correlacionado con su capacidad de inhibir la replicación (ADN polimerasas) alfa y delta in vitro [Stivala, Savio, Carafoli, Perucca, Bianchi, Maga, Forti, Pagnoni, Albini, Prosperi y Vannini ( 2001) J. Biol. Chem. 276, 22586-22594]. En este artículo se presenta la primera investigación bioquímica detallada sobre el mecanismo de acción del resveratrol hacia mamíferos. Nuestros resultados sugieren que determinados factores determinantes estructurales de la molécula del resveratrol son los responsables de la inhibición selectiva de diferentes mamíferos, tales como el alfa de la familia pol B y el lambda de la familia X Por otra parte, el resveratrol derivado trans-3 ,5-dimetoxi-4-hidroxiestilbeno, que está dotado de una fuerte actividad anti-proliferativa (Stivala et al., 2001), puede inhibir la alfa y lambda y también suprimir la replicación del ADN in vitro en el SV40. La potencia de inhibición es similar a la de aphidicolin, un inhibidor de la alfa y épsilon. Nuestros resultados establecen los antecedentes necesarios para la síntesis de derivados de resveratrol que tienen actividad antiproliferativa más selectiva y potente.
