In recent years, there has been a globally increasing application of herbal medicines and dietary supplements to treat various chronic diseases and to promote health. However, there are increasing clinical reports on the organ toxicities associated with consumption of herbal medicines. This review updates the knowledge on metabolic activation of herbal components and its clinical and toxicological implications. Like many synthetic drugs undergoing metabolic activation to form reactive metabolites which are often associated with drug toxicity, it is recognized that some herbal components may also be converted to toxic, or even mutagenetic and carcinogenic metabolites by cytochrome P450s (CYPs) and less frequently by Phase II conjugating enzymes. This is exemplified by aristolochic acids (AAs) in Aristolochia spp, which undergo reduction of the nitro group by hepatic CYP1A1/2 or peroxidases in extrahepatic tissues to generate highly reactive cyclic nitrenium ions. The latter can react with macromolecules (DNA and protein), resulting in activation of H-ras oncogene and gene mutation in renal cells and finally carcinogenesis of the kidneys. Some naturally occurring flavonoids (e.g. quercetin) and alkenylbenzenes (e.g. safrole, methyleugenol and estragole) can undergo metabolic activation by sequential 1-hydroxylation and sulfation, resulting in reactive intermediates capable of forming DNA adducts and finally genotoxicity. Additional examples are pulegone present in essential oils from many mint species; and teucrin A, a diterpenoid found in germander (Teuchrium chamaedrys) used as an adjuvant to slimming dietary supplements but caused severe hepatotoxicity. Extensive pulegone metabolism generated p-cresol that was a glutathione depletory, whereas the furan ring of the diterpenoids in germander was oxidized by CYP3A4 to reactive epoxide which can inactivate hepatic CYP3A and epoxide hydrolase through covalent binding. The hepatotoxic and carcinogenic species of plant pyrrolizidine alkaloids (e.g. echimidine and jacobine), namely pyrrole-type metabolites, are generated by hepatic CYP2B6 and CYP3A4. Potential mechanisms underlying the hepatotoxicity of kava have been related to intracellular glutathione depletion and/or quinone formation. Some herbal constituents (e.g. capsaicin from chili peppers, glabridin from licorice root, oleuropein in olive oil, dially sulfone in garlic, and resveratrol found in red wine) behave as mechanism-based inhibitors of various CYPs. This may provide an explanation for some reported herb-drug interactions. In addition, the inhibition of CYPs by herbal constituents may decrease the formation of toxic metabolites and thus inhibit carcinogenesis, as CYPs play an important role in procarcinogen activation. Due to the wide use and easy availability of herbal medicines, further research should be conducted to ensure the safety and quality of herbal medicine.

En los últimos años, ha habido una aplicación cada vez mayor de hierbas medicinales y suplementos dietéticos para tratar varias enfermedades crónicas en la promoción de la salud. Sin embargo, hay cada vez más informes clínicos sobre la toxicidad en algunos órganos asociados con el consumo de hierbas medicinales. Esta revisión actualiza los conocimientos sobre la activación metabólica de los componentes a base de plantas y sus implicaciones clínicas y toxicológicas. Al igual que muchas drogas sintéticas sometidas a la activación metabólica para formar metabolitos reactivos que a menudo están asociados con la toxicidad de drogas, se reconoce que algunos componentes a base de plantas también pueden convertirse en tóxicos, o incluso mutageneticos y metabolitos cancerígenos por el citocromo P450 (CYP). Esto es ejemplificado por los ácidos aristolóquico (AA) en Aristolochia spp, que se someten a la reducción del grupo nitro por CYP1A1 / 2 o peroxidasas en los tejidos extrahepáticos para generar iones cíclicos altamente reactivos. Este último puede reaccionar con macromoléculas (ADN y proteínas), lo que resulta en la activación del oncogén H-ras y la mutación de genes en las células renales y finalmente la carcinogénesis de los riñones. Algunos flavonoides de origen natural (por ejemplo, la quercetina) y alquenilbencenos (por ejemplo, el safrol, metileugenol y estragol) pueden sufrir una activación metabólica secuencial 1-hidroxilación y la sulfatación, dando lugar a intermediarios reactivos capaces de formar aductos de ADN y finalmente genotoxicidad. Otros ejemplos están presentes en los aceites esenciales de especies de menta utilizados como adyuvantes a los suplementos dietéticos del adelgazamiento que causan hepatotoxicidad grave. Algunos componentes a base de plantas (por ejemplo, la capsaicina de los pimientos de chile, glabridina de la raíz de regaliz, oleuropeína en aceite de oliva, dially sulfona en el ajo, y el resveratrol encontrado en el vino tinto) se comportan como inhibidores. Esto puede proporcionar una explicación de algunas interacciones hierba-droga. Además, la inhibición de CYP por los compuestos a base de hierbas pueden disminuir la formación de metabolitos tóxicos y por ende, impiden la carcinogénesis ya que CYP desempeña un papel importante en la activación del procarcinógeno. Debido a la amplia utilización y la disponibilidad de medicamentos a base de hierbas, se deben realizar investigaciónes para garantizar la seguridad y la calidad de las hierbas medicinales.