Evidence suggests that mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) plays a role in cell transformation and tumor development and might be a significant target for chemoprevention. 3,5,4'-Trihydroxy-trans-stilbene (resveratrol), a non-flavonoid polyphenol found in various foods and beverages, including red wines, is reported to be a natural chemopreventive agent. However, the concentrations required to exert these effects might be difficult to achieve by drinking only one or two glasses of red wine a day. On the other hand, the flavonol content of red wine is approximately 30 times higher than that of resveratrol. Here we demonstrated that 3,3',4',5,5',7-hexahydroxyflavone (myricetin), one of the major flavonols in red wine, is a novel inhibitor of MEK1 activity and transformation of JB6 P+ mouse epidermal cells. Myricetin (10 microM) inhibited 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) or epidermal growth factor (EGF)-induced cell transformation by 76 or 72%, respectively, compared with respective reductions of 26 or 19% by resveratrol (20 microM). A combination of myricetin and resveratrol exerted additive but not synergistic effects on either TPA- or EGF-induced transformation. Myricetin, but not resveratrol, attenuated tumor promoter-induced activation of c-fos or activator protein-1. Myricetin strongly inhibited MEK1 kinase activity and suppressed TPA- or EGF-induced phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase (ERK) or p90 ribosomal S6 kinase, downstream targets of MEK. Moreover, myricetin inhibited H-Ras-induced cell transformation more effectively than either PD098059, a MEK inhibitor, or resveratrol. Myricetin directly bound with glutathione S-transferase-MEK1 but did not compete with ATP. Overall, these results indicated that myricetin has potent anticancer-promoting activity and mainly targets MEK signaling, which may contribute to the chemopreventive potential of several foods including red wines.

La evidencia sugiere que mitógenos activados por la proteína quinasa quinasa (MEK) desempeñan un papel en la transformación celular y en el desarrollo de tumores y podrían ser un blanco importante para la quimioprevención. El 3,5,4 '-trihidroxi-trans-estilbeno (resveratrol), un polifenol no flavonoide que se encuentra en varios alimentos y bebidas, incluyendo vinos tintos, se documentó que es un agente quimiopreventivo natural. Sin embargo, las concentraciones necesarias para ejercer estos efectos podrían ser difíciles de alcanzar por tomar sólo una o dos copas de vino tinto al día. Por otro lado, el contenido de flavonoles de vino tinto es de aproximadamente 30 veces superior a la del resveratrol. Aquí hemos demostrado que el 3,3 ', 4', 5,5 ',7-hexahydroxyflavone (miricetina), uno de los principales flavonoles en el vino tinto, es un nuevo inhibidor de la actividad reguladora MEK 1 y la transformación de células epidérmicas de ratón JB6 P +. La miricetina (10 micras) inhibió el 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) o el factor de crecimiento epidérmico (EGF)-induciendo la transformación celular en un 76 o 72%, respectivamente, en comparación con reducciones respectivas del 26 o 19% por el resveratrol (20 microM).La miricetina inhibe fuertemente la actividad quinasa reguladora de MEK 1. Por otra parte, la miricetina inhibió H-Ras inducida por transformación de células con mayor eficacia que cualquiera PD098059, un inhibidor de MEK, o el resveratrol. Miricetina esta directamente vinculada con el glutatión S-transferasa-MEK 1, pero no compite con el ATP. En general, estos resultados indican que la miricetina posee una potente actividad contra el cáncer, la promoción y objetivos principalmente a través de la señalización de MEK, que puede contribuir al potencial quimiopreventivo de varios alimentos incluyendo los vinos tintos.