Estudios científicos
Novel resveratrol analogs induce apoptosis and cause cell cycle arrest in HT29 human colon cancer cells: inhibition of ribonucleotide reductase activity
Abstract:
Resveratrol (3,4',5-trihydroxy-trans-stilbene; RV), an ingredient of wine, exhibits a broad spectrum of antiproliferative effects against human cancer cells. In order to enhance these effects, we modified the molecule by introducing additional methoxyl and hydroxyl groups. The resulting novel RV analogs, M5 (3,4',5-trimethoxy-trans-stilbene), M5A (3,3',4,5'-tetramethoxy-trans-stilbene) and M8 (3,3',4,4',5,5'-hexahydroxy-trans-stilbene) were investigated in HT29 human colon cancer cells. Cytotoxicity was evaluated by clonogenic assays and the induction of apoptosis was determined using a specific Hoechst/propidium iodide double staining method. Cell cycle distribution was evaluated by FACS. The influence of M8 on the concentration of deoxyribonucleoside triphosphates (dNTPs), the products of ribonucleotide reductase (RR), was determined by high-performance liquid chromatography. M5 and M5A caused a dose-dependent induction of apoptosis and led to remarkable changes of the cell cycle distribution. After treatment with M5, growth arrest occurred mainly in the G2-M phase, whereas incubation with M5A resulted in arrest in the G0-G1 phase of the cell cycle. Incubation of HT29 cells with M8 produced a significant imbalance of intracellular dNTP pools, being synonymous with the inhibition of RR activity. The dATP pools were abolished, whereas the dCTP and dTTP pools increased. Due to these promising results, the investigated RV analogs deserve further preclinical
Comentarios divulgativos:
El resveratrol es un ingrediente del vino el cual muestra un amplio espectro de efectos antiproliferativos contra las células de cáncer en humanos. Con el fin de mejorar estos efectos se modificó la molécula mediante la introducción de grupos metoxilo adicionales e hidroxilo. El resultado de los análogos nueva molécula RV, M5 (3,4 ',5-trimetoxi-trans-estilbeno), M5A (3,3', 4,5 '-tetramethoxy-trans-estilbenos) y M8 (3,3', 4, 4 ', 5,5'-hexahydroxy-trans-estilbeno) se investigaron en las células HT29 de cáncer de colon humano. La citotoxicidad fue evaluada por ensayos de clonación y la inducción de apoptosis se determinó mediante una prueba específica Hoechst / yoduro de propidio por un método de tinción doble, la distribución del ciclo celular se evaluó por FACS. M5 y M5A causaron una inducción de la apoptosis dependiente de la dosis y produjeron cambios notables en la distribución del ciclo celular. Después del tratamiento con M5, se produjo una detención del crecimiento principalmente en la fase G2-M, mientras que la incubación con M5A resultó en el parón en la fase G0-G1 del ciclo celular. La incubación de las células HT29 con M8 produjeron un desequilibrio importante del pool dNTP intracelular. El pool dATP fue abolido, mientras que el de dCTP y dTTP aumentado. Debido a estos resultados prometedores los análogos de RV merecen investigarse en ensayos preclínicos y en ensayos in vivo.
