Polyphenols are natural antioxidant compounds ubiquitously found in plants and, thus, ever present in human nutrition (tea, wine, chocolate, fruits and vegetables are typical examples of polyphenol-rich foods). Widespread evidence indicate that polyphenols exert strong antioxidant, anti-inflammatory, anti-microbial and anti-cancer activities, and thus, they are generally regarded to as all-purpose beneficial nutraceuticals or supplements whose use can only have a positive influence on the body. A closer look to the large body of results of years of investigations, however, present a more complex scenario where polyphenols exert different and, sometimes, paradoxical effects depending on dose, target system and cell type and the biological status of the target cell. Particularly, the immunomodulatory potential of polyphenols presents two opposite faces to researchers trying to evaluate their usability in future cancer therapies: on one hand, these compounds could be beneficial suppressors of peri-tumoral inflammation that fuels cancer growth. On the other hand, they might suppress immunotherapeutic approaches and give rise to immunosuppressive cell clones that, in turn, would aid tumor growth and dissemination. In this review, we summarize knowledge of the immunomodulatory effects of polyphenols with a particular focus on cancer microenvironment and immunotherapy, highlighting conceptual pitfalls and delicate cell-specific effects in order to aid the design of future therapies involving polyphenols as chemoadjuvants.

Los polifenoles son compuestos presentes en las plantas y en los alimentos como las frutas, verduras, especias, cereales, frutos secos, legumbres, aceitunas, el té, el café o el vino. Estos compuestos se han relacionado con numerosos efectos beneficiosos sobre la salud: antiinflamatorio, antimicrobiano, antitumoral e inmunomodulador. Estos efectos tienen lugar a través de la interacción con las células del sistema inmune y a través de la regulación de la producción de citoquinas, entre otros. Esta revisión los autores repasan la evidencia disponible sobre el efecto inmunomodulador de los polifenoles, centrándose en el cáncer y haciendo hincapié en las dificultades y efectos específicos a nivel celular, con objeto de ayudar en el diseño de nuevas terapias que utilicen polifenoles como quimiocoadyuvantes.
Se ha observado que los polifenoles pueden modular vías de señalización implicadas en la carcinogénesis de varios tipos de cáncer tanto in vitro como in vivo. Modulando factores de transcripción, factores de crecimiento, quinasas y mediadores proinflamatorios (como por ejemplo interleuquinas). Los polifenoles pueden tener tanto propiedades antioxidantes como prooxidantes. No obstante, su efecto in vivo está condicionado por su baja biodisponibilidad en el organismo humano. En cuanto a la interacción entre polifenoles y sistema inmune, se han relacionado con efecto antiinflamatorio en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC), en humanos y modelos animales. Asimismo, se ha observado que algunos compuestos pueden estimular la proliferación de macrófagos, así como su actividad fagocítica, de modo que se observa una menor proliferación tumoral y menor masa tumoral, tanto en modelos in vivo como in vitro, aunque también existen resultados contradictorios. En este sentido también se ha investigado el efecto de los polifenoles sobre las funciones de las células T, que en general los relacionan con un efecto inmunoestimulante, y sobre las células T reguladoras y mieloides supresoras (MDSC), con resultados contradictorios. En cuanto a la regulación de la expresión de citoquínas no está claro el efecto, ya que en algunos casos parecen estimular la liberación de citoquinas proinflamatorias y en otros reducirse. Tampoco está claro el origen de estas citoquinas, si provienen de células tumorales, del sistema inmune o de ambos. Esta revisión también aborda el papel de las células endoteliales, puesto que la proliferación y la metástasis celular dependen del aporte de nutrientes y oxígeno, y se ha observado que los polifenoles podrían actuar sobre el mecanismo de angiogénesis. Otro mecanismo de acción a través del cual los polifenoles podrían tener un efecto anticancerígeno sería mediante la regulación de los puntos de control inmunitarios (immune checkpoints) que regulan la activación el sistema inmune, por lo que es necesario profundizar en su estudio, no obstante parece que su efecto dependería de la dosis, el tipo celular y el contexto.