Estudios científicos

Quercetin induces tumor-selective apoptosis through downregulation of Mcl-1 and activation of Bax

Abstract:

PURPOSE:
To investigate the in vivo antitumor efficacy of quercetin in U937 xenografts and the functional roles of Mcl-1 and Bax in quercetin-induced apoptosis in human leukemia.
EXPERIMENTAL DESIGN:
Leukemia cells were treated with quercetin, after which apoptosis, Mcl-1 expression, and Bax activation and translocation were evaluated. The efficacy of quercetin as well as Mcl-1 expression and Bax activation were investigated in xenografts of U937 cells.
RESULTS:
Administration of quercetin caused pronounced apoptosis in both transformed and primary leukemia cells but not in normal blood peripheral mononuclear cells. Quercetin-induced apoptosis was accompanied by Mcl-1 downregulation and Bax conformational change and mitochondrial translocation that triggered cytochrome c release. Knockdown of Bax by siRNA reversed quercetin-induced apoptosis and abrogated the activation of caspase and apoptosis. Ectopic expression of Mcl-1 attenuated quercetin-mediated Bax activation, translocation, and cell death. Conversely, interruption of Mcl-1 by siRNA enhanced Bax activation and translocation, as well as lethality induced by quercetin. However, the absence of Bax had no effect on quercetin-mediated Mcl-1 downregulation. Furthermore, in vivo administration of quercetin attenuated tumor growth in U937 xenografts. The TUNEL-positive apoptotic cells in tumor sections increased in quercetin-treated mice as compared with controls. Mcl-1 downregulation and Bax activation were also observed in xenografts.
CONCLUSIONS:
These data suggest that quercetin may be useful for the treatment of leukemia by preferentially inducing apoptosis in leukemia versus normal hematopoietic cells through a process involving Mcl-1 downregulation, which, in turn, potentiates Bax activation and mitochondrial translocation, culminating in apoptosis.
 

Comentarios divulgativos:

PROPÓSITO:

Para investigar la eficacia antitumoral in vivo de la quercetina en xenoinjertos de U937 y el papel funcional de MCL-1 y Bax en la apoptosis inducida por quercetina en leucemia humana.

DISEÑO EXPERIMENTAL:

Las células de leucemia fueron tratadas con quercetina, después de su apoptosis, fueron evaluados la expresión de MCL-1, y la activación y traslocación de Bax. La eficacia de la quercetina, así como la expresión de MCL-1 y la activación de Bax fueron investigados en xenoinjertos de células U937.

Resultados:

La administración de quercetina causa apoptosis pronunciada en células de leucemia transformadas y células primarias de leucemia, pero no en células normales mononucleares de sangre periférica. La apoptosis inducida por quercetina fue acompañada de la regulación negativa de MCL-1 y el cambio conformacional y la translocación mitocondrial de Bax que desencadena en la liberación del citocromo c. La inhibición de Bax por siRNA revierte la apoptosis inducida por la quercetina, la activación de caspasas y la apoptosis. Por el contrario, la interrupción de MCL-1 mediante siRNA produce una mayor activación de Bax y de su translocación, así como la letalidad inducida por la quercetina. Sin embargo, la ausencia de Bax no tuvo efecto sobre la quercetina mediante el mecanismo de regulación a la baja de MCL-1. Además, la administración in vivo de quecertina atenua el crecimiento de U937. Las células apoptóticas TUNEL aumentan en las secciones de tumores de ratones tratados con quercetina en comparación con los controles. La regulación a la baja de MCL-1 y la activación de Bax también se observaron en xenoinjertos.

CONCLUSIONES:

Estos datos sugieren que la quercetina podría ser útil para el tratamiento de la leucemia preferentemente por su inducción de apoptosis en la leucemia en comparación con las células hematopoyéticas normales a través de un proceso que implica la regulación a la baja de MCL, lo que, a su vez, potencia la activación de Bax y su translocación mitocondrial, que culmina con la apoptosis.
 

En este estudio se analiza un compuesto presente en el extracto de semillas de uvas, la quecertina, y como este compuesto fuerza a las células de leucemia transplantadas a provocar su propia muerte. Los investigadores también pudieron identificar el mecanismo de señalización celular que condujo a la muerte celular o apoptosis. Descubrieron que estas vías actúan regulando dos compuestos orgánicos MCL-1 y Bax que regulan el mecanismo de apoptosis.