Estudios científicos
Resveratrol enhances the anti-tumor activity of the mTOR inhibitor rapamycin in multiple breast cancer cell lines mainly by suppressing rapamycin-induced AKT signaling
Abstract:
The anti-tumor activity of rapamycin is compromised by the feedback-loop-relevant hyperactive PI3K and ERK-MAPK pathway signaling. In breast cancer cells treated with rapamycin, we observed a moderate increase of AKT phosphorylation (P-AKT) in a rapamycin resistant cell line, MDA-MB-231, as well as a slight increase of P-AKT in a rapamycin sensitive cell line, MCF-7. We found that resveratrol, a natural phytoalexin, suppressed the phosphorylation and activation of the PI3K/AKT pathway in all the three breast cancer cell lines that we tested. It also had a weak inhibitory effect on the activation of the mTOR/p70S6K pathway in two cell lines expressing wildtype PTEN, MCF-7 and MDA-MB-231. The combined use of resveratrol and rapamycin resulted in modest additive inhibitory effects on the growth of breast cancer cells, mainly through suppressing rapamycin-induced AKT activation. We, therefore, reveal a novel combination whereby resveratrol potentiates the growth inhibitory effect of rapamycin, with the added benefit of preventing eventual resistance to rapamycin, likely by suppressing AKT signaling. We also present data herein that PTEN is an important contributor to resveratrol's growth suppressive effects and its potentiation of rapamycin in this therapeutic scenario, as resveratrol's suppression of rapamycin-mediated induction of P-AKT is both PTEN-dependent and -independent. Thus, the resveratrol-rapamycin combination may have therapeutic value in treating breast cancer and perhaps other processes where mTOR is activated.
Comentarios divulgativos:
La actividad antitumoral de la rapamicina se ve comprometida por la retroalimentación de la ruta de señalización PI3K y ERK-MAPK. En células de cáncer de mama tratadas con rapamicina, se observó un aumento moderado de la fosforilación de AKT (P-AKT) en una línea celular resistente a la rapamicina, MDA-MB-231, así como un ligero aumento de la P-AKT en una línea de células sensibles a la rapamicina, MCF-7. Hemos encontrado que el resveratrol, una fitoalexina natural, suprimió la fosforilación y la activación de la vía PI3K/AKT en todas las tres líneas celulares de cáncer de mama que hemos probado. También tuvo un débil efecto inhibidor sobre la activación de la vía mTOR/p70S6K en dos líneas celulares que expresan el tipo silvestre PTEN, MCF-7 y MDA-MB-231. El uso combinado de resveratrol y rapamicina resultó en un leve efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células de cáncer de mama, principalmente a través de la supresión de la rapamicina inducida por la activación de AKT. Por lo tanto una combinación de resveratrol potencia el efecto inhibidor de la rapamicina, con el beneficio adicional de prevenir la resistencia posible a la rapamicina, probablemente por la supresión de la señalización AKT. Se presenta también en este documento que PTEN es un contribuyente importante al aumento de los efectos supresores del resveratrol y potencia la rapamicina en este escenario terapéutico. Por lo tanto, la combinación de rapamicina con resveratrol puede tener valor terapéutico en el tratamiento del cáncer de mama y tal vez otros procesos donde se activa el mTOR.
