Estudios científicos

Resveratrol induces FasL-related apoptosis through Cdc42 activation of ASK1/JNK-dependent signaling pathway in human leukemia HL-60 cells.

Abstract:

Trans-resveratrol, a phytoalexin found at high levels in grapes and in grape products such as red wine, has been shown to prevent carcinogenesis or antitumor growth in murine models. Here we dissect the detailed signaling pathway involved in resveratrol-induced apoptosis. Our data showed that treatment with resveratrol-induced activation of apoptosis signal-regulating kinase 1, a mitogen-activated protein kinase kinase kinase, in turn, activated the downstream kinases c-Jun N-terminal kinase and p38 mitogen-activated protein kinase, but not extracellular signal-regulated kinase. Transfection with a dominant-negative c-Jun N-terminal kinase expression vector reduced FasL expression and DNA fragmentation induced by resveratrol. However, inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase activity by treatment with SB203580 (p38 mitogen-activated protein kinase specific inhibitor) or expression of mutant p38 mitogen-activated protein kinase expression vector did not alter the apoptosis and FasL expression in response to resveratrol. Furthermore, genetic inhibition of apoptosis signal-regulating kinase 1 signaling inhibited not only the activation of c-Jun N-terminal kinase, but also the expression of FasL and apoptosis. Similarly, over-expression of wild-type apoptosis signal-regulating kinase 1 strengthened the resveratrol-induced c-Jun N-terminal kinase activation, FasL expression and subsequent apoptosis. These results suggest the possible involvement of apoptosis signal-regulating kinase 1/c-Jun N-terminal kinase signaling in the regulation of FasL expression and subsequent apoptosis induced by resveratrol in HL-60 cells. Resveratrol also activated the small GTP-binding protein Cdc42, rather than other members such as RhoA or Rac1. Expression of a mutant Cdc42 (N17 Cdc42) dramatically reduced resveratrol-induced c-Jun N-terminal kinase activity, FasL expression and apoptotic cell death. These results showed that resveratrol induced apoptosis through the Cdc42/apoptosis signal-regulating kinase 1/c-Jun N-terminal kinase/FasL signaling cascade in HL-60 cells.

Comentarios divulgativos:

Trans-resveratrol, una fitoalexina que se encuentran en niveles altos en las uvas y en productos de la uva como el vino tinto, se ha demostrado que previene el crecimiento de la carcinogénesis en modelos murinos. Aquí se disecciona la vía detallada de señalización implicada en la apoptosis inducida por el resveratrol. Nuestros datos muestran que el tratamiento con resveratrol inducido por la activación de la apoptosis de la señal de regulación de la cinasa 1, un mitógeno activado por la proteína quinasa quinasa quinasa, a su vez, activa las quinasas aguas abajo de c-Jun N-terminal quinasa p38 y la proteína quinasa activada por mitógenos, pero no es regulada por señales extracelulares. Se transfecta con un vector de expresión dominante negativo de c-Jun N-terminal quinasa que reduce la expresión FasL y la fragmentación del ADN inducida por el resveratrol. Sin embargo, la inhibición de p38, o la expresión de p38 mutante no alteró la apoptosis y la expresión de FasL en respuesta al resveratrol. Además, la inhibición de la apoptosis genética que regula la señal quinasa inhibe no sólo la activación de c-Jun N-terminal quinasa, sino también la expresión de FasL y la apoptosis. Estos resultados sugieren la posible participación de la apoptosis en la señal de regulación de la quinasa 1/c-Jun cinasa N-terminal y la subsiguiente apoptosis inducida por el resveratrol en células HL-60. El resveratrol también se activa la proteína Cdc42 Estos resultados mostraron que la apoptosis inducida por el resveratrol se regula a través de la señal Cdc42/apoptosis-quinasa que regula 1/c-Jun N-terminal quinasa cascada / FasL de señalización en células HL-60.