Estudios científicos
Resveratrol induces p53 and suppresses myocardin-mediated vascular smooth muscle cell differentiation
Abstract:
Resveratrol (RSVL), a polyphenolic antioxidant present in red wine, has been shown to provide cardiovascular protection by improving endothelial function and reducing myocardial ischemia. However, little is known about how RSVL affects vascular smooth muscle cells (VSMC) differentiation. RSVL blocks VSMC proliferation in vitro and neointimal formation following artery injury in vivo. Thus, one might expect that RSVL will promote VSMC differentiation. Unexpectedly, our results in this study show that RSVL induces VSMCs phenotypic modulation; this is characterized by suppressed transcription of SMC-specific marker genes Tagln, Acta2, Myh11, and Smtn in a dose-dependent and time-dependent manner in cultured VSMCs. Consistent with previous studies, RSVL induces the nuclear translocation of p53 and the expression of p53-responsive genes such as Cdkn1a, Gadd45a, Gadd45, and Fas. In an effort to identify the molecular mechanisms whereby RSVL represses VSMC differentiation, we found that RSVL inhibits the transcription of Myocd and Srf, the key VSMC transcriptional regulators. However, knockingdown and overexpressing p53 did not affect RSVL-induced VSMCs phenotypic modulation: this suggests that RSVL may induce VSMC dedifferentiation via p53-independent mechanisms. This study provides the first evidence showing that RSVL induces VSMC dedifferentiation by regulating Myocd and SRF-mediated VSMC gene transcription.
Comentarios divulgativos:
El resveratrol (RSVL) es un antioxidante presente en el vino tinto del cual se ha demostrado que proporciona protección cardiovascular mejorando la función endotelial y la reducción de la isquemia miocárdica. Sin embargo, poco se sabe acerca de cómo afecta el RSVL a las células musculares lisas vasculares (VSMC) en su diferenciación. El RSVL bloquea la proliferación de VSMC in vitro y la formación de la neoíntima tras lesiones in vivode las arterias. Así, se podría esperar que el RSVL promueva la diferenciación de VSMC. Inesperadamente, los resultados obtenidos en este estudio muestran que el RSVL induce en VSMC la modulación fenotípica, lo que se caracteriza por la transcripción de los genes suprimidos SMC-específicas Tagln, Acta2, MYH11, y Smtn de forma dosis-dependiente y dependiente del tiempo en VSMC en cultivo. De acuerdo con estudios previos, el RSVL induce la translocación nuclear de p53 y la expresión de genes en respuesta a p53, como Cdkn1a, Gadd45a, Gadd45, y Fas. En un esfuerzo por identificar los mecanismos moleculares mediante el cual reprime la diferenciación de VSMC, encontramos que el RSVL inhibe la transcripción de Myocd y SRF Sin embargo, la sobreexpresión de p53 no afectó a la inducción fenotípica del RSVL esto sugiere que puede inducir la desdiferenciación de VSMC a través de mecanismos independientes de p53. Este estudio proporciona la primera evidencia que muestra que el RSVL induce la desdiferenciación de VSMC mediante el control de Myocd y la transcripción de genes VSMC.
