Estudios científicos
Resveratrol selectively remodels soluble oligomers and fibrils of amyloid Abeta into off-pathway conformers
Abstract:
Misfolded proteins associated with diverse aggregation disorders assemble not only into a single toxic conformer but rather into a suite of aggregated conformers with unique biochemical properties and toxicities. To what extent small molecules can target and neutralize specific aggregated conformers is poorly understood. Therefore, we have investigated the capacity of resveratrol to recognize and remodel five conformers (monomers, soluble oligomers, non-toxic oligomers, fibrillar intermediates, and amyloid fibrils) of the Abeta1-42 peptide associated with Alzheimer disease. We find that resveratrol selectively remodels three of these conformers (soluble oligomers, fibrillar intermediates, and amyloid fibrils) into an alternative aggregated species that is non-toxic, high molecular weight, and unstructured. Surprisingly, resveratrol does not remodel non-toxic oligomers or accelerate Abeta monomer aggregation despite that both conformers possess random coil secondary structures indistinguishable from soluble oligomers and significantly different from their beta-sheet rich, fibrillar counterparts. We expect that resveratrol and other small molecules with similar conformational specificity will aid in illuminating the conformational epitopes responsible for Abeta-mediated toxicity.
Comentarios divulgativos:
Las proteínas mal plegadas se asocian con diversos trastornos de agregación no solo al reunirse en un conformador tóxico único, sino en un conjunto de confórmeros agregados con propiedades bioquímicas únicas. En qué medida las moléculas pequeñas pueden localizar y neutralizar confórmeros agregados específicos es poco conocido. Por lo tanto, en este estudio se investiga la capacidad del resveratrol para reconocer y remodelar cinco confórmeros (monómeros, oligómeros solubles, oligómeros no tóxicos, productos intermedios y fibrillas de amiloide) del péptido Abeta1-42 está asociado con la enfermedad de Alzheimer. Encontramos que el resveratrol selectivamente remodela tres de estos confórmeros (oligómeros solubles, productos intermedios fibrilas y fibrillas de amiloide) en una especie alternativa la cual no es tóxica es de alto peso molecular y no estructurada. Esperamos que el resveratrol y otras moléculas pequeñas con una especificidad similar en conformación ayuden a iluminar los epítopos conformacionales responsable de la toxicidad mediada por Abeta.
