Resveratrol, a polyphenolic phytoaxelin present in red wine, has been suggested to protect against atherosclerosis and cardiovascular disease because of its antioxidant effects. Intercellular adhesion molecule (ICAM-1), induced by cytokines, has been hypothesized to play a role in the early events during atherosclerosis. In this study we tested the effects of resveratrol upon both IL-6-induced ICAM-1 gene expression and its underlying signaling pathways in endothelial cells (ECs). Resveratrol was found to inhibit both TNFalpha- and IL-6-induced ICAM-1 gene expression at the promoter, transcriptional and protein levels. Resveratrol also abrogates the tyr705 phosphorylation of STAT3 in IL-6-treated ECs, in a dose- and time-dependent manner. Although quercetin had similar effects, resveratrol showed higher inhibitory properties following 2-4 h pretreatments. Resveratrol has been shown to induce the activity of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and increase NO production. Consistent with this, the treatment of ECs with a NO donor (SNAP) reduces IL-6-induced STAT3 phosphorylation. Conversely, exposure of ECs to a NOS inhibitor reversed the effects of resveratrol upon IL-6-induced STAT3 phosphorylation. Furthermore, ECs transfected with constitutively active Rac1 (RacV12) showed increases in ICAM-1 promoter activity, intracellular reactive oxygen species (ROS) levels and STAT3 phosphorylation, and these increases were attenuated by resveratrol treatment. In summary, we demonstrate for the first time that resveratrol inhibits IL-6-induced ICAM-1 gene expression, in part, by interfering with Rac-mediated pathways via the attenuation of STAT3 phosphorylation. This study therefore provides important new insights that may contribute to the proposed beneficial effects of resveratrol in endothelial responses to cytokines during inflammation.

El resveratrol, un polifenol del vino tinto, que protege contra la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares debido a sus efectos antioxidantes. La molécula de adhesión intercelular (ICAM-1), inducida por las citocinas, juega un papel en los eventos de la fase inicial de la aterosclerosis. En este estudio se evaluaron los efectos del resveratrol sobre la IL-6, ICAM-1 su indución en la expresión de genes y sus vías de señalización subyacentes en las células endoteliales (EC). El resveratrol se encontró que inhibe tanto FNT alfa y IL-6 inducido por la expresión de ICAM-1 en el promotor del gen, la transcripción y los niveles de proteína. El resveratrol también deroga la fosforilación de STAT3 en tyr705 EC IL-6-tratados, en una dosis y tiempo-dependiente. Aunque la quercetina tuvo efectos similares, el resveratrol mostraró mayores propiedades inhibitorias. El resveratrol ha demostrado que induce la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y aumenta la producción de NO. El tratamiento de la EC con un donante de NO (SNAP) reduce la IL-6 induce la fosforilación de STAT3. Por el contrario, la exposición de las CE a un inhibidor de la NOS invierte los efectos del resveratrol sobre la fosforilación de la IL-6 En resumen, demostramos por primera vez que el resveratrol inhibe la IL-6 inducida por la expresión de ICAM-1 gen, en parte, al interferir con vías de Rac-por la vía de la atenuación de la fosforilación de STAT3. Este estudio por lo tanto proporciona nuevas e importantes ideas que pueden contribuir a los efectos beneficiosos del resveratrol en la respuesta endotelial a las citocinas durante la inflamación.