Estudios científicos
Trans-resveratrol, but not other natural stilbenes occurring in food, carries the risk of drug-food interaction via inhibition of cytochrome P450 enzymes or interaction with xenosensor receptors
Abstract:
Resveratrol (RSV) is a stilbene phytochemical common in food and red wine. RSV inhibits cytochrome P450 CYP3A4 activity and interacts with the pregnane X receptor (PXR), the central regulator of drug/xenobiotic metabolizing enzyme expression. In this work, we comprehensively examined the effects of 13 stilbenes (trans- and cis-resveratrol, trans- and cis-piceatannol, oxyresveratrol, pterostilbene, pinostilbene, a,b-dihydroresveratrol, trans- and cis-trismethoxyresveratrol, trans-3,4,5,4'-tetramethoxystilbene, trans-2,4,3',5'-tetramethoxystilbene, trans-4-methoxystilbene), on CYP3A4 and CYP2B6 mRNA induction, and on CYP3A4/5, CYP2C8/9/19, CYP2D6, CYP2A6, CYP2E1, CYP1A2 and CYP2B6 cytochrome P450 enzyme activities. Expression experiments in five different primary human hepatocyte preparations, reporter gene assays, and ligand binding assays with pregnane X (PXR) and constitutive androstane (CAR) receptors were performed. Inhibition of cytochrome P450 enzymes was examined in human microsomes. We found that only polymethoxylated stilbenes are prone to significantly induce CYP2B6 or CYP3A4 in primary human hepatocytes via pregnane X receptor (PXR) interaction. Natural resveratrol derivatives such as trans- and cis-RSV, oxyresveratrol, pinostilbene and pterostilbene significantly inhibit CYP3A4/5 enzymatic activities; however, only trans-RSV significantly inhibits CYP3A4/5 activity (both testosterone 6β-hydroxylation and midazolam 1´-hydroxylation) in micromolar concentrations by a non-competitive mechanism, suggesting a potential risk of food-drug interactions with CYP3A4/5 substrates.
Comentarios divulgativos:
El resveratrol es un fitoquímico característico del vino tinto que puede inhibir el citocromo P450 CYP3A4 e interaccionar con el receptor nuclear PXR, que es clave para la metabolización tanto de fármacos como de xenobióticos, ya que controla la expresión de las enzimas implicadas en este proceso.
En este artículo los autores tienen como objetivo estudiar el efecto de 13 moléculas relacionadas con el resveratrol, estilbenos, sobre la actividad y expresión génica de enzimas implicados en la metabolización de fármacos y xenobióticos.
Para ello utilizaron un modelo celular de células hepáticas humanas y estudios de expresión génica. Los resultados observados indicaron que sólo los estilbenos polimetoxilados se relacionaban con la inducción de algunos de estos enzimas en los hepatocitos a través del receptor nuclear PXR, los compuestos derivados naturales del resveratrol mostraban una mayor inhibición de los enzimas, pero solo uno de ellos el trans-resveratrol se relacionaba con una inhibición significativa que podía implicar interacciones entre los fármacos y alimentos que son metabolizados por esta vía.
