Estudios científicos
Estrogen receptor expression is required for low-dose resveratrol mediated repression of aryl hydrocarbon receptor activity
Abstract:
The putative cardio-protective and chemo-preventive properties of the red wine phenolic resveratrol (RES) have made it the subject of a growing body of clinical and basic research. We have begun investigations focusing on the effects of RES on the activity of the aryl hydrocarbon receptor complex. Our evidence suggests that RES is a potent repressor of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) inducible gene transcription in estrogen receptor-positive human breast, lung and colon cancer cell lines. RES activates the transcription of the estrogen receptor target genes to the same degree as estradiol (E2) in human MCF-7 breast cancer cells. Unlike E2, which can only diminish TCDD-inducible CYP1A1 gene transcription by approximately 50%, RES can completely abrogate this response. Furthermore, 50% repression of TCDD-inducible transcription can be achieved with 100 nM RES, approximately 2.5 orders of magnitude lower than concentrations required for maximal inhibition, suggesting that multiple mechanisms are responsible for this effect. RES (100 nM) does not prevent ligand binding of a TCDD analogue nor does it prevent AHR from binding to its response element in the 5' regulatory region of the CYP1A1 gene. Small inhibitory RNAs directed to ERalpha have demonstrated that RES-mediated repression of CYP1A1 is dependent on ERalpha. While CYP1A1 protein levels in MCF-7 cells are refractory to the low dose transcriptional effects of RES, a concomitant decrease in CYP1A1 protein levels are observed in Caco-2 cells. These results highlight a low-dose RES effect that could occur at nutritionally relevant exposures and are distinct from the high dose effects often characterized.
Comentarios divulgativos:
Las supuestas propiedades en la protección cardiovascular y la quimio-prevención atribuidas al resveratrol del vino tinto (RES) han sido objeto de una investigación clínica y básica. Hemos comenzado las investigaciones centradas en los efectos de la actividad del receptor de aril hidrocarburos. Nuestra evidencia sugiere que el RES es un represor potente de la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) el cual es un gen inducible de la transcripción de los estrógenos humanos en lineas celulares cancerígenas de mama, pulmón y colon. RES activa la transcripción de los genes diana del receptor del estrógeno en la misma medida como estradiol (E2) en células humanas de cáncer MCF-7 de mama. A diferencia de E2, que sólo puede disminuir transcripción del gen CYP1A1 TCDD-inducible en aproximadamente un 50%, RES puede suprimir esta respuesta. Por otra parte, la represión del 50% de la transcripción inducible por TCDD puede lograrse con 100 nM RES, aproximadamente 2,5 órdenes de magnitud inferior a las concentraciones requeridas para la inhibición máxima, lo que sugiere que múltiples mecanismos son los responsables de este efecto. Pequeños RNAs inhibidores dirigidos a ERalpha han demostrado que la represión RES-mediada de CYP1A1 depende de ERalpha. Estos resultados ponen de manifiesto el efecto de dosis bajas de RES podría mostrar exposiciones relevantes nutricionalmente hablando y distintas de los efectos de las dosis altas las cuales son las más a menudo caracterizadas.
